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  • 藥品詳情

瑞舒伐他汀鈣分散片

來源:魯南貝特制藥有限公司 日期:2018-12-05 19:24:09

  • 批準文號:國藥準字H20120099
  • 英文名稱:Rosuvastatin Calcium Dispersible Tablets
  • 產(chǎn)品類別:化學藥品
  • 所在地區(qū):山東臨沂
  • 劑型:片劑
  • 規(guī)格:20mg(按瑞舒伐他汀計)
  • 生產(chǎn)地址:山東省臨沂市銀雀山路243號
  • 批準日期:2017-09-27
  • 藥品本位碼:86904010000626
相關疾病

原發(fā)性高膽血癥,混合型血脂異常癥,家族性高膽血癥,原發(fā)性高膽血癥

適應癥

1.本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療(如:運動治療、減輕體重)仍不能適當控制血脂異常的原發(fā)性高膽血癥(IIa型,包括雜合子家族性高膽血癥)或混合型血脂異常癥(IIb型)。
2.本品也適用純合子家族性高膽血癥的患者,作為飲食控制和其它降脂措施(如LDL去除療法)的輔助治療,或在這些方法不適用時使用。

不良反應

1.本品所見的不良反應通常是輕度的和短暫性的。在國外對照臨床試驗中,因不良事件而退出試驗的患者不到4%。
不良事件的頻率按如下次序排列:常見(發(fā)生率>1/100,<1/10);少見(>1/1000,<1/100);罕見(>1/10000,<1/1000);極罕見(<1/10000)。
2.免疫系統(tǒng)異常
罕見:過敏反應,包括血管神經(jīng)性水腫。
3.神經(jīng)系統(tǒng)異常
常見:頭痛、頭暈
4.胃腸道異常
常見:便秘、惡心、腹痛
5.皮膚和皮下組織異常
少見:瘙癢、皮疹和蕁麻疹
6.骨骼肌、關節(jié)和骨骼異常
(1)常見:肌痛
(2)罕見:肌病和橫紋肌溶解
7.全身異常
常見:無力
8.同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣,本品的不良反應發(fā)生率有隨劑量增加而增加的趨勢。
(1)對腎臟的影響:在接受本品的患者中觀察到蛋白尿(試紙法檢測),蛋白大多數(shù)來源于腎小管。約1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段,蛋白尿從無或微量升高至++或更多,在接受40mg治療的患者中,這個比例約為3%。在20mg劑量治療中,觀察到蛋白尿從無或微量升高至+的輕度升高。在大多數(shù)病例,繼續(xù)治療后蛋白尿自動減少或消失。
(2)對骨骼肌的影響:在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產(chǎn)生影響的報道,如肌痛、肌病,以及罕見的橫紋肌溶解,特別是在使用劑量大于20mg的患者中。
(3)在服用本品的患者中觀察到肌酸激酶(CK)水平的升高呈劑量相關性:大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。若CK水平升高(>5×ULN),應中止治療。
(4)對肝臟的影響:同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣,在少數(shù)服用本品的患者中觀察到劑量相關的轉氨酶升高:大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。
9.上市后經(jīng)驗:除上述反應外,在本品的上市后使用過程中報告了下列不良事件:
(1)肝膽系統(tǒng)疾?。簶O罕見:黃疸,肝炎;罕見:肝轉氨酶升高。
(2)肌肉骨骼系統(tǒng)疾?。汉币姡宏P節(jié)痛
(3)神經(jīng)系統(tǒng)疾?。簶O罕見:多發(fā)性神經(jīng)病

禁忌

本品禁用于:
1.對瑞舒伐他汀或本品中任何成份過敏者。
2.活動性肝病患者,包括原因不明的血清轉氫酶持續(xù)升高和任何血清轉氨酶升高超過3倍的正常值上限(ULN)的患者。
3.嚴重的腎功能損害的患者(肌酐清除率<30ml/min)。
4.肌病患者。
6.妊娠期間、哺乳期間、以及有可能懷孕而未采用適當避孕措施的婦女。

注意事項

1.對腎臟的作用
在高劑量特別是40mg治療的患者中,觀察到蛋白尿(試紙法檢測),蛋白大多數(shù)來源于腎小管,在大多數(shù)病例,蛋白尿是短暫的或斷斷續(xù)續(xù)的。
2.對骨骼肌的作用
在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產(chǎn)生影響的報道,如肌痛、肌病,以及罕見的橫紋肌溶解,特別是在使用劑量大于20mg的患者中。
3.肌酸激酶檢測
不應在劇烈運動后或存在引起CK升高的似是而非的因素時檢測肌酸激酶(CK),這樣會混淆對結果的解釋。若CK基礎值明顯升高(>5×ULN),應在5-7天內(nèi)再進行檢測確認。著重復檢測確認患者CK基礎值>5×ULN,則不可以開始治療。
4.治療前
和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣,有肌病/橫紋肌溶解癥易患因素的患者使用本品時應慎重。這些因素包括:
(1)腎功能損害
(2)甲狀腺機能減退
(3)本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病
(4)既往有其它HMG-CoA還原酶抑制劑或貝特類的肌的
(5)酒精濫用
(6)年齡>70歲
(7)可能發(fā)生血藥濃度升高的情況
(8)同時使用貝特類
對這些患者,應考慮治療的可能利益與潛在危險的關系,建議給予臨床監(jiān)測。若患者CK基礎值明顯升高(>5×ULN),則不應開始治療。
5.治療中
(1)應要求患者立即報告原因不明的肌肉疼痛、無力或痙攣,特別是在伴有不適和發(fā)熱時。應檢測這些患者的CK水平。若CK值明顯升高(>5×ULN)或肌肉癥狀嚴重并引起整天的不適(即使CK≤5×ULN),應中止治療。若癥狀消除且CK水平恢復正常,可考慮重新給予本品或換用其它HMG-CoA還原酶抑制劑的最低劑量,并密切觀察。
(2)對無癥狀的患者定期檢測CK水平是不需要的。
(3)在臨床研究中,沒有證據(jù)表明在少數(shù)同時使用本品和其它治療的患者中藥物對骨骼肌的影響增加。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn),在其它HMG-CoA還原酶抑制劑與貝酸類衍生物(包括吉非貝齊)、、酸、吡咯類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合并使用的患者中,肌炎和肌病的發(fā)生率增高。吉非貝齊與一些HMG-CoA還原酶抑制劑同時使用,可增加肌病發(fā)生的危險。因此,不建議本品與吉非貝齊合用。應慎重權衡本品與貝特類或酸合用以進一步改善脂質(zhì)水平的益處與這種合用的潛在危險。
(4)對任何伴有提示為肌病的急性重癥或易于發(fā)生繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎衰(如敗血癥、低血壓、大手術、外傷、嚴重的代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)異常,或未經(jīng)控制的癲癇)的患者,不可使用本品。
6.對肝臟的影響
(1)同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣,過量飲酒和/或有肝病史者應慎用本品。建議在開始治療前及開始后第3個月進行肝功能檢測。若血清轉氨酶升高超過正常值上限3倍,本品應停用或降低劑量。
(2)對繼發(fā)于甲狀腺機能低下或腎病綜合癥的高膽血癥,應在開始本品治療前治療原發(fā)疾病。
7.人種
藥代動力學研究顯示,亞洲人受試者的藥物暴露量高于高加索人。
8.對駕駛車輛和操縱機器的影響
確定本品對駕駛車輛和操縱機器的影響的研究尚未進行。然而,根據(jù)藥效學特性,本品不大可能影響這些能力。在駕駛車輛和操縱機器時,應考慮到治療中可能會發(fā)生眩暈。

包裝

盒裝

類型

處方藥

醫(yī)保

醫(yī)保乙類

外用藥

有效期

18個月

國家/地區(qū)

國產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女用藥

1.本品禁用于孕婦及哺乳期婦女。有可能懷孕的婦女應該采取適當?shù)谋茉写胧?br/> 2.由于膽和其它膽生物合成產(chǎn)物對胚胎的發(fā)育很重要,來自HMG-CoA還原酶抑制的危險性超過了對孕婦治療的益處。動物研究提供了有限的生殖毒性的證據(jù)。若患者在使用本品過程中懷孕,應立即中止治療。瑞舒伐他汀能分泌入大鼠乳汁。尚無有關瑞舒伐他汀分泌入人乳的資料。

兒童用藥

本品在兒童的安全性和有效性尚未建立。兒童使用的經(jīng)驗局限于少數(shù)(年齡≥8歲)純合子家族性高膽血癥的患兒。因此,目前不建議兒童使用本品。

老人用藥

無需調(diào)整劑量。

藥物相互作用

1.:本品與合并使用時,瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所觀察到的平均高7倍(與服用本品同樣劑量的相比)。合用不影響的血漿濃度。維生素K拮抗劑:同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣,對同時使用維生素K拮抗劑(如:華法林)的患者,開始使用本品或逐漸增加本品劑量可能導致INR升高。停用本品或逐漸降低本品劑量可導致INR降低。在這種情況下,適當檢測INR是需要的。
2.吉非貝齊和其它降脂產(chǎn)品:本品與吉非貝齊同時使用,可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。
3.根據(jù)專門的相互作用研究的資料,預計本品與非諾貝特無藥代動力學相互作用,但可能發(fā)生藥效學相互作用。
4.吉非貝齊、非諾貝特、其它貝特類和降脂劑量(≥1g/天)的酸與HMG-CoA還原酶抑制劑合用使肌病發(fā)生的危險增加,這可能是由于它們單獨給藥時能引起肌病。
5.抗酸藥:同時給予本品和一種含氫氧化鋁鎂的抗酸藥混懸液,可使瑞舒伐他汀的血漿濃度降低約5096。如果在服用本品2小時后再給予抗酸藥,這種影響可減輕。這種藥物相互作用的臨床意義尚未研究。
6.紅霉素:本品與紅霉素合用導致瑞舒伐他汀的AUC(0-t)下降20%、Cmax下降30%。這種相互作用可能是由紅霉紊引起的胃腸運動增加所致。
7.口服避孕藥/激素替代治療(HRT):同時使用本品和口服避孕藥,使炔雌醇和炔諾孕酮的AUC分別增加26%和34%。在選擇口服避孕藥劑量時應考慮這些血藥濃度的升高。尚無同時使用本品和HRT的受試者的藥代動力學數(shù)據(jù),因此,不能排除存在類似的相互作用。但是,在臨床試驗中,這種聯(lián)合用藥很廣泛,且被患者良好耐受。
8.其它藥物:根據(jù)來自專門的藥物相互作用研究的數(shù)據(jù),估計本品與地高辛不存在有臨床相關性的相互作用。
9.細胞色素P450酶:體外和體內(nèi)研究的資料都顯示,瑞舒伐他汀既非細胞色素P450同工酶的抑制劑,也不是酶誘導劑。另外,瑞舒伐他汀是這些酶的弱底物。瑞舒伐他汀與氟康唑(CYP2CP和CYP3A4的一種抑制劑)或酮康唑(CYP2A6和CYP3A4的一種抑制劑)之間不存在具有臨床相關性的相互作用。與伊曲康唑(CYP3A4的一種抑制劑)合用,瑞舒伐他汀的AUC增加28%,這種增加不被認為有臨床意義。因此,估計不存在由細胞色素P450介導的代謝所致的藥物相互作用。

藥物過量

本品過量時沒有特殊的治療方法。一旦發(fā)生過量,應給予對癥治療,需要時采用支持性措施。應監(jiān)測肝功能和CK水平。血液透析可能沒有明顯。

藥物毒理

1.瑞舒伐他汀是一種選擇性、競爭性的HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶是3-羥-3-甲戊二酰輔酶A轉變成甲羥戊酸過程中的限速酶,甲羥戊酸是膽的前體。動物試驗與細胞培養(yǎng)試驗結果顯示,瑞舒伐他汀被肝臟攝取率高,并具有選擇性,肝臟是降低膽的作用靶器官。體內(nèi)、體外試驗結果顯示,瑞舒伐他汀能增加細胞表面的肝LDL受體數(shù)量,由此增強對LDL的攝取和分解代謝,并抑制肝臟VLDL合成,從而減少VLDL和LDL顆粒的總數(shù)量。
2.對于純合子與雜合子家族性高膽血癥患者、非家族性高膽血癥患者、混合型血脂異?;颊撸鹗娣ニ∧芙档涂偰?、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。對于單純高甘油三酯血癥患者,瑞舒伐他汀能降低總膽、LDL—C、VLDL-c、ApoB、非HDL-C、TG水平,并升高HDL-C水平。尚未確定瑞舒伐他汀對心血管發(fā)病率與死亡率的影響。
3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性
(1)幾個同類藥物的犬試驗中發(fā)現(xiàn)CNS血管損傷,可見血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細胞浸潤。與本類藥物結構相似的一個藥物,在犬血漿藥物濃度高于人最大推薦劑量下平均濃度30倍的劑量時,出現(xiàn)劑量依賴性視神經(jīng)退變(視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性)。
(2)1只雌性犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天(按AUC推算,全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的100倍),第24天由于瀕死而,可見脈絡叢間質(zhì)水腫、出血、部分壞死。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀6mg/kg/天(按AUC推算,全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的20倍),連續(xù)52周,可見角膜渾濁。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天(按AUC推算,全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的60倍),連續(xù)12周,可見白內(nèi)障發(fā)生。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天(按AUC推算,全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的100倍),連續(xù)4周,可見視網(wǎng)膜發(fā)育不良和視網(wǎng)膜脫落。犬在劑量≤30mg/kg/天(按AUC推算,全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的60倍)時,連續(xù)給藥1年,未見對視網(wǎng)膜的影響。
4.遺傳毒性
瑞舒伐他汀在Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、CHL細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗中的結果均為陰性。
5.生殖毒性
(1)在大鼠生育力試驗中,雄性大鼠自交配前9周至交配期間、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予5、15、50mg/kg/天,最高劑量下(按AUC推算,全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的10倍)未見對生育力的不良影響。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續(xù)1個月,睪丸中可見巨精細胞(Spermatidicgiantcell)。猴經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續(xù)6個月,可見巨精細胞、輸精管上皮空泡化。犬與猴的上述劑量按體表面積推算分別相當于人40mg/天的20倍和10倍。同類藥物也可見類似現(xiàn)象。
(2)雌性大鼠交配前至交配后7天經(jīng)口給予5、15、50mg/kg/天,高劑量組(按AUC推算,全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的10倍)可見胎仔體重減輕、骨化延遲。
(3)大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天(離乳)經(jīng)口給予2、10、50mg/kg/天,高劑量組(按體表面積推算,大于等于人40mg/天的12倍)可見幼仔存活率降低。家兔自妊娠第6天至哺乳第18天(離乳)經(jīng)口給予0.3、1、3mg/kg/天(按體表面積推算,與人40mg/天相當),可見胎仔存活率降低,母體動物死亡。瑞舒伐他汀劑量在大鼠中≤25mg/kg/天、家兔≤3mg/kg/天未見致畸性(分別按AUC和體表面積推算,與人40mg/天的暴露量相當)。
6.致癌性
(1)在大鼠104周致癌性試驗中,經(jīng)口給藥劑量為2、20、60、80mg/kg/天。80mg/kg/天(按AUC推算,全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的20倍)劑量組雌性動物可見子宮息肉發(fā)生率顯著升高,低劑量下未見發(fā)生率升高。
(2)在小鼠107周致癌性試驗中,經(jīng)口給藥劑量為10、60、200mg/kg/天。200mg/kg/天(按AUC推算,全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的20倍)劑量組動物可見肝細胞腺瘤/癌發(fā)生增加,低劑量下未見發(fā)生率升高。

藥代動力學

1.白種人瑞舒伐他汀的藥代動力學研究結果顯示:
(1)吸收:口服5小時后血藥濃度達到峰值。絕對生物利用度為20%。
(2)分布:瑞舒伐他汀被肝臟大量攝取,肝臟是膽合成及LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容積約為134L。瑞舒伐他汀的血漿蛋白結合率(主要是白蛋白)約為90%。代謝:瑞舒伐他汀發(fā)生有限的代謝(約10%)。用人肝細胞進行的體外代謝研究顯示,瑞舒伐他汀是細胞色素P450代謝的弱底物。參與代謝的主要的同工酶是CYP、2C9,2C19、3A4和2D6參與代謝的程度較低。已知的代謝產(chǎn)物為N位去甲基和內(nèi)酯代謝物。N位去甲基代謝物的活性比瑞舒伐他汀低50%,而內(nèi)酯代謝物被認為在臨床上無活性。
(3)對循環(huán)中的HMG-CoA還原酶的抑制活性,90%以上來自瑞舒伐他汀。
(4)排泄:約90%劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出(包括吸收的和未吸收的活性物質(zhì)),其余部分通過尿液排出。尿中約5%為原形。血漿清除半衰期約為19小時。清除半衰期不隨劑量增加而延長。血漿清除率的幾何平均值約為50L/小時(變異系數(shù)為21.7%)。和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣,肝臟對瑞舒伐他汀的攝取涉及膜轉運子0ATP-C。該轉運子在肝臟對瑞舒伐他汀的清除中很重要。
(5)線性:瑞舒伐他汀的全身暴露量隨劑量成比例增加。多次給藥后的藥代動力學參數(shù)不變。
(6)口服劑量中僅約10%的瑞舒伐他汀發(fā)生代謝,主要是N位去甲基。
2.特殊人群:
(1)年齡和性別:年齡或性別對于瑞舒伐他汀的藥代動力學不產(chǎn)生有臨床意義的影響。
(2)腎功能不全:在國外一項對不同程度腎功能損害患者進行的研究中,輕度和中度腎臟疾病對瑞舒伐他汀或N-去甲基代謝物的血漿濃度沒有影響。但是與健康志愿者相比,嚴重腎功能損害(肌酐清除率<30ml/min)患者的血藥濃度增加3倍,N-去甲基代謝物的血漿濃度增加9倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀的穩(wěn)態(tài)血藥濃度比健康志愿者高約50%。
(3)肝功能不全:在國外一項對不同程度肝功能損害患者進行的研究中,沒有證據(jù)表明Child-Puqh評分不超過7的受試者的暴露量有升高。但2例Child-Pugh評分為8和9的患者,他們的瑞舒伐他汀暴露量比那些Child-Pugh評分值低的患者增高至少2倍。尚無Child-Pugh評分超過9的受試者的使用經(jīng)驗。
(4)人種:國外的藥代動力學研究顯示,亞洲人(包括中國人)受試者的血藥濃度一時間曲線下面積(AUC)中位值和峰濃度(Cmax)約為西方高加索人受試者的2倍。人群藥代動力學分析顯示,在高加索人和黑種人組中,藥代動力學無臨床相關的差異。
(5)有研究顯示:中國人健康志愿者單次給藥后,tmax中位值的范圍在2.5-5小時,隨后呈指數(shù)降低。半衰期(t1/2)為11至12小時左右。多次給藥的第3天,血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。多次給藥后的藥物積蓄很少。且與劑量無關。

貯藏

密封,置陰涼處。

用法用量

1.在治療開始前,應給予患者標準的降膽飲食控制,并在治療期間保持飲食控制。本品的使用應遵循個體化原則,綜合考慮患者個體的膽水平、預期的心血管危險性以及發(fā)生不良反應的潛在危險性。
(1)口服。本品常用起始劑量為5mg,一日1次。起始劑量的選擇應綜合考慮患者個體的膽水平、預期的心血管危險性以及發(fā)生不良反應的潛在危險性。對于那些需要更強效地降低低密度脂蛋白膽(LDL-C)的患者可以考慮10mg,一日1次作為起始劑量,該劑量能控制大多數(shù)患者的血脂水平。如有必要,可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級的劑量水平。
(2)本品每日最大劑量為20mg。
(3)本品可在一天中任何時候給藥,可在進食或空腹時服用。
2.腎功能不全患者用藥
輕度和中度腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量。
3.肝功能損害患者用藥
在Child-Pugh評分不高于7的受試者,瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高。在Child-Pugh評分8和9的受試者,觀察到全身暴露量的升高。在這些患者,應考慮對肝功能的評估。沒有在Child-Pugh評分超過9的患者中使用本品的經(jīng)驗。本品禁用于患有活動性肝病的患者。
4.人種
已觀察到亞洲人受試者的全身暴露量增加。在決定有亞裔人血統(tǒng)的患者的用藥劑量時應考慮該因素。